Объявление

Свернуть
Пока нет объявлений.

А может Паркинсонизм - прионоподобная болезнь? ?

Свернуть
X
  • Фильтр
  • Время
  • Показать
Очистить всё
новые сообщения

  • А может Паркинсонизм - прионоподобная болезнь? ?

    По-видимому, не будет новостью, утверждение, что межнейронные взаимодействия, приводящие к гибели дофаминовых нейронов в substantia nigra, не имеют отношения к действительным причинам болезни Паркинсона (БП), а ближе к последствиям. Соответственно практикующиеся методы лечения: L-Дофа, неомидантан и другие блокаторы кальциевых каналов, бромокриптин, разные юмексы, стимуляция регенеративных процессов (например, GDNF), и даже, трансплантация эмбриональных нервных клеток, и прочая, не лечение, по сути, а приемы коррекции симптомов .
    Ближе к делу выглядит представление о БП (и других нейродегенеративных болезнях), как о «конформационных болезнях», при которых происходит нарушение в процессах укладки пространственной структуры белков и, таким образом, подрыв базовых основ жизнедеятельности. [Об укладке белков и нарушениях этого процесса можно почитать и особенно посмотреть красивые картинки здесь http://www.sciam.ru/2005/10/biotechnology.shtml]. Основной сбой укладки белка конформационные превращения из альфа -структуры в бэтта- структуру.
    С общебиологической точки зрения, роль глутаматных нейронов в формировании БП, выглядит как роль эффекторов своеобразной иммунной системы, что то вроде Т-киллеров, только помягче. Они не расплавляют гнойно сразу и всю substantia nigra, а постепенно выдалбливают ее, давая время применить вышеупомянутые методы коррекции симптомов. Изоляция нервных тканей, посредством ГЭБ, от большой иммунной системы не означает, что функция иммунитета там не востребована. Периодически, в ЦНС, возникают клетки, от которых надо, по возможности побыстрее, избавляться, например, инфицированные вирусами, трансформированные злокачественно, даже нетрансформированные, а такие у которых наблюдается только присутствие маркеров активирования клеточного цикла, и пр. В общем, нужна перманентная чистка от оборотней в дендритах. А если, у тебя нарушения в укладке белков, то неизбежно возникновение антигенов, которые вопиют окружению – Я чужой. Разумеется, роль глутаматных нейронов шире, чем только дегенерация плохих нейронов.
    Но в этой картине, есть какая-то недосказанность. Почему, непорядки в укладке белков распространяются на все дофаминовые нейроны substantia nigra. Собственно симптомы БП возникают после гибели 80% дофаминовых нейронов в этом месте. Понятно, если врожденная мутация. Но такие мутации, скорее экзотика. В этом случае болезнь развивается у молодых. А пораженных Паркинсонизмом в некоторых возрастных группах считают процентами. Возникновение сбоя в укладе белка в отдельных клетках в силу разных причин, допустимо. Тут может влиять и накопление мутаций повышающих вероятность такого сбоя. Но почему этот сбой постепенно расползается по всей substantia nigra? Более того, начало процесса дегенерации дофаминовых нейронов зарегистрировано совсем в других местах, процесс начинается с поражения моторных ядер IХ/Х пар черепных нервов продолговатого мозга, покрышки моста и передних ольфакторных ядер. Именно тот факт, что дегенерация распространяется постепенно, захватывая все новые районы, а не поражает случайно клетки по всему объему, на манер звездного неба, делает возможной практику выжигания пораженных зон.
    Тут, возникает идея о присутствии некоего инфекционного агента в формировании БП. Причем, очевиден соблазн предположить прионоподобную природу этого агента. Но в отличие от классических прионовых инфекций поражаются только дофаминовые нейроны и распространение происходит гораздо медленнее. Очевидно, ответ на вопрос – так ли это? – дал бы эксперимент предполагающий введение вытяжки из substantia nigra объектов (или их трупов) пораженных БП, в соответствующую область здоровых объектов эксперимента. Наподобие такого, уже многократно проделанного эксперимента (пусть, невольно), когда инъекции вытяжек гипофиза трупов вызывали инфицирование болезнью Крейтцфельдта-Якоба. Но коль скоро, такой эксперимент не проведен, приходится оперировать косвенными данными. Кстати неплохо бы взглянуть статистику Паркинсонизма, среди людей, практиковавших прием трупного СТГ.
    А может ли процесс классической прионовой инфекции, мало зависящий от типа нейронов, вызывать симптоматику Паркинсонизма? Почему бы ему не начать с нейронов substantia nigra. Да конечно, может. Вот первая попавшаяся ссылка. http://humbio.ru/humbio/har/000e783a.htm. У 2/3 больных на поздних этапах болезни Крейтцфельдта-Якоба наблюдалась БП. Но серьезное возражение против прионоподобной природы БП, в следующем. Классическая прионовая инфекция предполагает прямое вмешательство инфекционного белка в работу шаперонов. Так он сам себя и воспроизводит. В случае же БП, есть более чем серьезные основания полагать, что нарушения происходят на уровне убиквитин-лигазы (паркин ). Дефектный Parkin рождает Parkinson. Т.е. имеется не столько самовоспроизведение, сколько не происходит чистка рядов от белков с искаженной структурой, в том числе, и влияющих на работу убиквитин-лигаз. А ведь среди них могут оказаться и белки, влияющие на работу шаперонов. И судя по всему, происходит накопление, таких, неправильно работающих убиквитин-лигаз. Мне возразят, что убиквитин-лигазы не единственный путь чистки рядов. Сами шапероны, тоже, переукладывают (перековка) неправильно уложенные белки. Святая правда! Но видимо на все руки у них не доходят. Если просто увеличить число шаперонов на клетку или простимулировать их работу, то можно ожидать увеличение срока жизни нейронов и подавления развития БП. И действительно такие данные, правда, только на животных, есть. http://www.zdo-rov.ru/bolezn-parkinsona---lechenie. Чувствуется, что за такими методами большое будущее. Тут, между прочим, стоит упомянуть, что хорошо известная недостаточность супероксиддисмутазы в дофаминовых нейронах при Паркинсонизме, тоже результат неправильной укладки белка. Нарушение укладки проявляется в формировании нехарактерных S-S мостиков, что приводит к образованию нерастворимой формы белка.
    Но вот скользкий момент. А происходит ли передача, и каким образом, белков влияющих на работу убиквитин-лигаз, например, белка BAG5 обнаруживаемого в тельцах Леви, из клетки в клетку. Иначе нельзя говорить об инфекции. О семействе BAG белков и механизмах их воздействия на белковую укладку обстоятельно можно почитать здесь http://www.freepatentsonline.com/y2006/0159681.html . К слову, BAG5 замечен не только во влиянии на работу убиквитин-лигаз, но он воздействует и на активность определенного типа шаперонов. Очень подходящий кандидат на роль инфекционного агента. В вышеприведенной ссылке приводятся данные, что экспрессия матрицы белка BAG5 введенная в нейроны с помощью аденовируса стимулирует гибель дофаминовых нейронов в модельном эксперименте на мышах. А ингибиторы BAG5 соответственно ингибируют этот процесс.
    Т.е. попадание BAG5 в дофаминовые нейроны стимулирует процесс их выбивания. Но вот, происходит ли проникновение BAG5 в дофаминовые нейроны in vivo, иным путем, остается пока под вопросом.

  • #2
    может быть

    Я в этой теме ни разу не специалист, но, судя по обзорам, нейродегенеративные заболевания, связанные с неправильным свёртыванием белков зачастую рассматриваются вместе с прионными заболеваниями. Видимо, гипотеза о том, что одним из путей к паркинсонизму могут оказаться прионы, вполне имеет право на существование.

    http://www.nature.com/emboj/journal/.../7601930a.html
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16610362
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18236081

    Пока никаких доказательств гипотезы нет (прионных свойств альфа-синуклеина или бета-амилоида не обнаружено). Связи паркинсонизма с известными прионами также не нашли: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16298483

    Комментарий


    • #3
      Re: А может Паркинсонизм - прионоподобная болезнь? ?

      LeMor! Есть ли в Питере клиника где плотно занимаются болезнью Паркинсона? И при этом желательно, чтобы при клинике была комиссия по этике, без утверждения протокола этой комиссией никакие клинические испытания невозможны. Но результаты я видел, трясучка исчезает, вот на какое время - не знаю.

      Комментарий


      • #4
        Re: А может Паркинсонизм - прионоподобная болезнь? Дополнительные данные.

        В клетках трансплантанта (в стриатуме), через 14 лет после трансплантации были обнаружены тельца Леви содержащие альфа-синуклеин и убиквитин. Между тем, тельца Леви обычно не образуются в клетках, «возраст» которых моложе 40 лет, и их формирование в клетках, пересаженных от 14 лет назад, не может объясняться естественными процессами. Не исключено, что пересаженные здоровые клетки заражаются от больных с помощью аномального белка альфа-синуклеина – то есть при болезни Паркинсона наблюдается процесс, сходный с прионовыми болезнями (в частности, с коровьим бешенством).
        Jeffrey H Kordower, Yaping Chu, Robert A Hauser, Thomas B Freeman, C Warren Olanow ]Lewy bodyВ–like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's disease // Nature Medicine Published online: 6 April 2008 | doi:10.1038/nm1747
        Resume
        Fourteen years after transplantation into the striatum of an individual with Parkinson's disease, grafted nigral neurons were found to have Lewy body–like inclusions that stained positively for alfa-synuclein and ubiquitin and to have reduced immunostaining for dopamine transporter. These pathological changes suggest that Parkinson's disease is an ongoing process that can affect grafted cells in the striatum in a manner similar to host dopamine neurons in the substantia nigra. These findings have implications for cell-based therapies and for understanding the cause of Parkinson's disease.
        В предыдущем сообщении высказывалось предположение, что в роли инфекционного агента более вероятен не синуклеин, а белок BAG5, также содержащийся в тельцах Леви и стимулирующий дегенерацию дофаминовых нейронов.
        Kalia SK, Lee S, Smith PD, Liu L, Crocker SJ, Thorarinsdottir TE, Glover JR, Fon EA, Park DS, Lozano AM. BAG5 inhibits parkin and enhances dopaminergic neuron degeneration.Neuron. 2004 Dec 16;44(6):899-901.
        Resume
        Loss-of-function mutations in the parkin gene, which encodes an E3 ubiquitin ligase, are the major cause of early-onset Parkinson's disease (PD). Decreases in parkin activity may also contribute to neurodegeneration in sporadic forms of PD. Here, we show that bcl-2-associated athanogene 5 (BAG5), a BAG family member, directly interacts with parkin and the chaperone Hsp70. Within this complex, BAG5 inhibits both parkin E3 ubiquitin ligase activity and Hsp70-mediated refolding of misfolded proteins. BAG5 enhances parkin sequestration within protein aggregates and mitigates parkin-dependent preservation of proteasome function. Finally, BAG5 enhances dopamine neuron death in an in vivo model of PD, whereas a mutant that inhibits BAG5 activity attenuates dopaminergic neurodegeneration. This contrasts with the antideath functions ascribed to BAG family members and suggests a potential role for BAG5 in promoting neurodegeneration in sporadic PD through its functional interactions with parkin and Hsp70.

        Комментарий


        • #5
          новости ветеринарии

          на ту же мельницу:
          http://sciencenow.sciencemag.org/cgi...008/512/2?etoc
          Although famously speedy, cheetahs can't seem to outrun a deadly disease called amyloid A (AA) amyloidosis.
          ...
          AA amyloidosis resembles mad cow disease. Like mad cow disease, a misfolded version of a protein--in this case amyloid A--converts normal proteins into abnormal ones, a process that snowballs into large deposits of damaging protein in tissues such as the spleen and liver. (The mad cow protein does most of its damage in the brain and central nervous system.) Animals often die of kidney failure, and the incidence of AA amyloidosis has spiked from 20% to 70% of captive cheetahs since the 1980s.
          AA amyloidosis is not caused by a bacteria or virus, yet there's reason to suspect that it can spread from animal to animal like an infectious disease.
          ...
          To examine potential routes of transmission, Keiichi Higuchi, a biologist at Shinshu University in Matsumoto, Japan, and colleagues isolated the AA protein from diseased animals' livers. From the protein, the researchers were able to develop a fluorescent tag that, in further experiments, picked up the AA protein in feces of diseased cheetahs. The find supports previous studies that had flagged feces as a possible infection route for similar diseases in deer and mice. What's more, the AA protein in the feces was more transmissible and more effective in inducing the disease in mice than the protein isolated from the liver, possibly due to its smaller size and greater instability, the researchers report online today in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

          Комментарий


          • #6
            Re: А может Паркинсонизм - прионоподобная болезнь? ?

            http://www.inbi.ras.ru/ubkh/46/shkundina.pdf Хороший обзор по прионам, попробуйте связаться с автором.

            Комментарий


            • #7
              Re: А может Паркинсонизм - прионоподобная болезнь? ?

              Явления паркинсонизма могут возникать при лечении нейролептиками и большими дозами антидепрессантов. Поэтому бедным больным для предупреждения экстрапирамидных проявлений одновременно с психотропными средствами добавляют: артан, циклодол, паркопан, ромпаркин.

              Комментарий

              Обработка...
              X