Объявление

Свернуть
Пока нет объявлений.

Модуляция рецептора NMDA и применение глицина: новое направление в терапии шизофрении?

Свернуть
X
Свернуть

  • Модуляция рецептора NMDA и применение глицина: новое направление в терапии шизофрении?

    В последнее время на Западе развивается теория о вовлеченности рецепторов NMDA в процесс шизофрении; сайт schizophrenia.com в апреле сделал небольшой обзор на эту тему, и вдобавок опубликовал интервью с доктором Javitt, основным, насколько я понимаю, исследователем NMDA рецепторов в шизофрении. Мне обзор показался довольно интересным, так что вот вам перевод (оригинал см. тут: http://www.schizophrenia.com/glycinetreat.htm)

    Модуляция рецептора NMDA и применение глицина: новое направление в терапии шизофрении?
    (Специальный обзор сайта schizophrenia.com, апрель 2005 года)

    Список разделов:

    Введение.
    Допаминовая гипотеза.
    Гипотеза NMDA - шаг к единой теории?
    Лечебные средства, показанные к применению исходя из теории NMDA. Взгляд на глицин.
    Для особого рассмотрения. Взаимодействие глицина с клозапином.
    Выводы. Каково будущее глицина?
    Ссылки.


    Введение

    Наука узнает все больше о патофизиологии шизофрении, и это побуждает клинических врачей, занимавшихся ранее терапией внешних симптомов, пытаться скорректировать нарушенные механизмы работы мозга, лежащие в самой основе болезни. Прогресс в области анти-психотических средств отчетливо подтверждает этот тренд - пятьдесят лет назад препаратом выбора при психозах был галоперидол в успокоительных дозах, сейчас же доступны лекарства, разработанные за последнее десятилетие и призванные воздействовать на конкретные нейротрансмиттерные рецепторы с различной степенью специфичности. Механизм действия новых средств позволяет более тонко влиять на симптомы, вызывая меньше побочных эффектов по сравнению с системными средствами общего воздействия.

    Появление новых теорий о том, что может являться причиной шизофрении, также неизбежно оказывает влияние на фармакологический поиск наиболее эффективного средства. В 1950-х и 1960-х годах, допаминовая гипотеза играла ведущую роль в ряду теорий, пытающихся объяснить этиологию (причину) заболевания, и соответственно лекарствами выбора в то время стали генерализованные антагонисты допаминовых рецепторов D2 (такие как хлорпромазин). За прошедшее время теория была расширена и модифицирована, что привело к созданию атипичных нейролептиков, воздействующих на различные классы допаминовых рецепторов с различной силой.

    Однако одна новая этиологическая теория и вовсе отошла от рассмотрения допаминового механизма как основного, а сфокусировалась вместо этого на рецепторах NMDA, которые используют в качестве мессенджера вещество глутамат. Углубленное понимание механизмов работы и дисфункции NMDA позволило предположить, что глицин, являющийся необходимым добавочным фактором для правильной работы рецепторов NMDA, может улучшить работу этих рецепторов в мозгу людей, страдающих шизофренией. Некоторые исследователи постулируют, что средства, мишенью которых будет рецептор NMDA, дадут положительное воздействие сразу и на позитивную, и на негативную, и на когнитивную симптоматику. Несмотря на то, что науке еще лишь предстоит разработать подобные средства терапии, клинические исследования воздействия глицина на больных шизофренией дали свидетельства в поддержку теории NMDA, а также показали, что эти рецепторы являются вполне приемлемыми мишенями для будущих лекарств.

    Допаминовая гипотеза. Начало понимания шизофрении как заболевания мозга.

    Хотя и верно (по крайней мере, на уже достигнутом нами уровне понимания) высказывание о том, что развитие этиологических теорий влечет за собой разработку новых, более избирательно действующих лекарств, но иногда все происходит наоборот. Именно так обстояло дело в 1950х годах, когда французский доктор Laborit синтезировал хлорпромазин, охарактеризованный им как мощный стабилизатор вегетативной нервной системы. К всеобщему удивлению, хлорпромазин настолько хорошо сказывался на уровне функционирования психотических пациентов, что они зачастую были в состоянии вернуться домой, под опеку родственников.

    Именно успех хлорпромазина и разбор механизмов его воздействия на мозг привел к созданию первой развернутой теории этиологии шизофрении. Научное исследование показало - воздействие лекарства основано на блокировании допаминовых рецепторов, которое мешает допамину связываться с рецепторами и обеспечивать передачу сигналов по нейронным цепям.

    На картинке слева изображена модель синаптической щели между допаминовыми нейронами. Допаминовые нейроны можно представить как части цепи, передающие электрические «послания» по длинным каналам - аксонам; эти послания вызывают различные поведенческие реакции, в зависимости от места их назначения.

    Синапсы подобны физическим разрывам в цепи, в которых электрическое послание преобразуется в химические сигнальные вещества (названные нейротрансмиттерами). Эти вещества преодолевают синаптическое пространство и достигают следующего нейрона в цепи. Нейротрансмиттеры являются неотъемлемой частью механизма передачи сообщений, и, заблокировав следующий нейрон цепи от приема трансмиттеров, мы можем снизить активность избранной цепи.

    Слева изображено, каким образом антипсихотическое лекарство (нейролептик), например хлорпромазин, может физически заблокировать допамин (черные шарики) от общения с принимающим нейроном. «A» - состояние до приема лекарства (белые шарики). «B» - состояние после приема. (фотография взята с сайта http://www.wfu.edu/~cellaa3/understanding-2.htm).

    Осознание действия хлорпромазина и других ранних нейролептиков кристаллизовалось в допаминовую гипотезу шизофрении. Если блокаторы допаминовых рецепторов смягчают некоторые симптомы, вероятно, шизофрения вызывается чрезмерной активностью допаминовых цепей мозга. Ученые отметили, что амфетамины и ЛСД вызывали галлюцинации у здоровых людей, и ухудшали психотические симптомы у людей с шизофренией. Указанные средства - агонисты (усилители действия) допамина, и это послужило свидетельством в пользу допаминовой теории. (Информация о допаминовой гипотезе взята из следующего раздела нашего сайта: http://www.schizophrenia.com/research.html#textbook).

    Однако, продолжая накапливать данные, ученые обнаружили, что допаминовая гипотеза не дает полного объяснения этиологии шизофрении. Во-первых, не все люди с шизофренией испытывают психотические симптомы. Если симптомы появляются постепенно, или преобладают негативные и когнитивные симптомы, то прием традиционных нейролептиков, воздействующих только на допаминовые рецепторы, не дает особенного эффекта.

    В последние годы были проведены исследования, раскрывающие роль других нейротрансмиттеров и областей мозга в шизофрении (Maguire 2002). Дисфункция систем, работающих с серотонином, ГАМК и глутаматом может пролить свет на причины некоторых негативных и когнитивных симптомов. Множество современных атипичных нейролептиков регулируют действие серотонина, не ограничиваясь одним допамином. Их эффективность кроется в способности снижать активность нейротрансмиттера в определенных регионах мозга, одновременно усиливая эту активность в других.

    Гипотеза NMDA - шаг к единой теории?

    Существуют убедительные свидетельства в пользу того, что дисфункция NMDA рецепторов способна объяснить патофизиологию позитивных, негативных и когнитивных симптомов шизофрении [Javitt and Coyle, 2003]. NMDA рецепторы разбросаны по всему мозгу, их работа критична для процессов обучения и запоминания, развития мозга и общей нейронной обработки информации. Исходя из этого, нарушение работы NMDA рецепторов может оказаться ключевым фактором в процессе, который некоторые исследователи прозвали «болезнь синапса» [Harrison and Weinberger, 2005]. Помимо других функций, рецептор регулирует выброс допамина в других нейронных цепях; следовательно, NMDA-гипотеза не отрицает, а дополняет и развивает допаминовую теорию.

    Нормальная работа NMDA рецептора полагается на три ключевых фактора: связывание глутамата с рецепторным сайтом, деполяризация содержащей рецептор нейронной мембраны (деполяризация - нарастание позитивного заряда, указывающее на активацию нейрона) и наличие глицина. Это вещество является незаменимым вторичным фактором для работы рецепторов NMDA; в его отсутствие рецептор не работает правильно. Многие предлагаемые сейчас методы улучшения работы NMDA рецепторов основаны на применении глицина.

    Первые свидетельства о роли NMDA рецепторов в шизофрении появились почти так же случайно, как и свидетельства для допаминовой гипотезы; их дали наблюдения за людьми, принимавшими химический состав, который изменяет нормальную сигнализацию рецепторов NMDA. Когда здоровые добровольцы получали дозу кетамина (вещество, блокирующее активность рецептора NMDA), они демонстрировали широкий спектр распространенных симптомов шизофрении (Begany 2004, Javitt and Coyle 2003). Объекты исследования воспроизводили не только психотические симптомы, но и спектр негативных симптомов, у них были отмечены нейрокогнитивные нарушения, нарушение плавного отслеживания глазами движущихся предметов, и нарушения нейронных потенциалов (последние два признака отмечались у больных шизофренией в ходе различных исследований). Последующие исследования показали, что страдающие шизофренией люди, вероятно, имеют повышенный уровень натурального антагониста NMDA-рецепторов (аббревиатура этого вещества - NAAG). Повышенный уровень вещества отмечен в предлобной коре, височной коре, и гиппокампе (Begany 2004, Coyle and Tsai 2004).

    По результатам исследований, низкий уровень глицина может являться ключевым фактором в нарушении активности NMDA рецепторов при шизофрении. Hashimoto et al (2003) сообщает о сниженном уровне вещества d-serine в плазме крови у испытуемых, страдающих шизофренией. D-serine - это еще одна молекула, способная занимать глициновый сайт на NMDA-рецепторе и производить тот же эффект, что и глицин. Это вещество производится в организме человека. Несколько генов из тех, что были связаны с повышенным риском заболевания, отвечают за синтез энзимов, регулирующих уровень d-serine в теле человека (Begany 2004). Следовательно, повышенная экспрессия этих генов может вести к ускоренной деградации d-serine у людей с шизофренией, что снижает активность NMDA рецепторов. Эти и другие гены, связанные с наследственной предрасположенностью к шизофрении, также задействованы в комплексной регуляции нормальной сигнальной активности глутамата; тут работают различные механизмы, включая и NMDA рецепторы (Harrison and Weinberger, 2005). Подобные генетические улики чрезвычайно сложны для интерпретации, ведь изучаемые гены синтезируют протеины, играющие разную роль на каждом из этапов жизни организма. Все же в списке этих ролей есть и такая, как регулирование глутаматных сигнальных систем. Харрисон и Вейнбергер (2005) предполагают, что «все эти гены действуют по-разному, но их объединенное влияние приводит к началу центрального патофизиологического процесса: изменению синаптической пластичности, особенно отражающемуся на глутаматной передаче сигналов через NMDA рецепторы».

    Лечебные средства, показанные к применению исходя из теории NMDA. Глицин способен косвенно улучшить функционирование NMDA рецепторов.

    Были проведены исследования для проверки возможных способов коррекции дисфункции рецепторов NMDA. Целью, по словам доктора Джозефа Койла из Медицинской Школы Гарварда, было «стимулировать рецептор косвенным способом, через глициновый модуляторный сайт. Нам не хотелось бы активировать NMDA напрямую, ибо в случае чрезмерной активации есть опасность гибели нейронов» [Begany 2004]. Интересен тот факт, что антагонисты NMDA рецептора вызывают заметное увеличение выработки глутамата у животных, вероятно оттого, что организм пытается вернуть работу глутаматной сигнальной системы на прежний уровень, компенсируя ее подавление выбросом большего количества нейромедиатора (Moghaddam and Jackson, 2003). Повышенный уровень глутамата может затем перегрузить другие (не NMDA) глутаматные рецепторы, вызывая их токсическое возбуждение (excitotoxicity) и клеточную смерть. Это интересное предположение по поводу механизма того, как именно дисфункция NMDA рецепторов может вызывать ослабление синаптических связей и атрофию мозгового вещества у пациентов, страдающих шизофренией.

    Один из возможных способов косвенно улучшить функционирование NMDA - увеличить доступность глицина, являющегося побочным фактором работы рецептора. Исследования, в которых применялся глицин и глициноподобные молекулы (такие как d-serine и d-cycloserine) дали обнадеживающие результаты. В серии двойных слепых, плацебо-контролиуемых перекрестных исследований, проведенных Javitt с коллегами (по данным Coyle 2004), использовалось по 30-60 грамм глицина в день на каждого пациента; все пациенты были больны шизофренией и продолжали принимать традиционные нейролептики. Каждая группа пациентов получала либо плацебо, либо глицин на протяжении 4 недель; в следующие 4 недели группа, получавшая до этого плацебо, была также переведена на глицин. Результатом явилось значительное снижение (17%) негативной и когнитивной симптоматики в глициновой группе, а также и в другой группе после того, как плацебо по истечении первых 4х недель был заменен глицином. В другом перекрестном исследовании, проведенном Javitt et al, группа, получавшая сначала глицин (в течение 6 недель) была переведена на плацебо (его прием продолжался 6 недель после двухнедельного периода отмены). Группа сохранила улучшения, достигнутые в период лечения глицином. Следовательно, можно предположить, что терапевтический эффект лечения относительно устойчив. Эти результаты были воспроизведены в исследованиях Heresco-Levy et al (1999), задействовавшего аналогичную когорту пациентов, страдающих шизофренией и принимающих нейролептики. Результаты группы, принимающей глицин, дали постепенное, но заметное снижение негативных и когнитивных симптомов (до 30%), однако не было отмечено никакого эффекта в позитивной симптоматике. Аналогично, те больные, кто переключился на плацебо, сохранили положительные эффекты от приема глицина и во время приема плацебо.

    В других исследованиях изучался эффект от приема d-serine и d-cycloserine (синонимы: циклосерин, серомицин, изомицин, ориентомицин). Интересно, что d-serine продемонстрировал улучшение позитивных симптомов, а не только негативных и когнитивных, у пациентов, которые с трудом поддавались лечению традиционными нейролептиками (исследование Tsai et al 1998, процитированное у Coyle et al 2004). D-cycloserine, будучи добавлен к типичным нейролептикам, показал максимальный положительный эффект (оцениваемый по снижению негативных симптомов) при дозе 50 мг/день (исследование проводилось в диапазоне доз от 5 до 250 мг в день - подробнее см. в отчете Coyle, 2004). Другие исследователи воспроизвели эти результаты (Coyle 2004).

    Метаболические тесты пациентов показали значительно увеличенные уровни глицина (или d-serine, в зависимости от исследования), рост концентрации которого совпадал с уменьшением негативных симптомов. Coyle (2004) отметил, что «те испытуемые, у которых был отмечен самый низкий исходный уровень глицина в сыворотке крови, показали наибольшие улучшения при приеме глицина, и о таком же результате сообщено в независимых исследованиях с частичным агонистом, d-cycloserine (d-циклосерином) ». Это показывает, что не глицин способен помочь не всем; тест исходного уровня глицина или d-serine перед изменением лекарственного режима поможет определить, кому терапия принесет наибольшую пользу.

    Для особого рассмотрения. Взаимодействие глицина с клозапином.

    Как это ни покажется странным, некоторые из вышеназванных исследований показали ухудшение негативных симптомов у пациентов, принимавших d-циклосерин в дополнение к Клозапину. D-циклосерин является единственным частичным агонистом глицинового сайта - d-serine и глицин оба являются полными его агонистами. Интересно, что полные агонисты не оказали никакого эффекта, как положительного, так и отрицательного, на пациентов, принимавших Клозапин. Предположение Coyle (2004) таково: клозапин каким-то образом изменяет глициновый модуляторный сайт на NMDA рецепторе, заставляя его связываться с собой полностью, и поэтому полные агонисты, такие как глицин и d-serine, уже не способны принести дополнительной пользы. Более того, частичный агонист, такой как d-циклосерин, находя глициновые сайты уже полностью занятыми (благодаря действию Клозапина), может только сместить Клозапин и захватить эти уже занятые сайты, что объясняет ухудшение негативных симптомов.

    Выводы. Каково будущее глицина?

    Данные накопленных исследований дают повод считать, что, хотя бы для некоторых больных, глицин и d-циклосерин при добавлении к стандартному медикаментозному лечению способны принести ощутимую пользу. (Касательно D-serine в настоящее время проводится токсикологическое расследование Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США: есть информация, что D-serine приводит к почечному канальцевому некрозу у грызунов).

    Однако, в настоящее время нет данных о том, что кто-либо продолжает изучение этих веществ. National Institute of Mental Health проводил лишь два исследования, но они были преждевременно завершены (по неизвестным причинам), и нет никакой информации касательно будущих планов исследователей. На сегодняшний день, глицин можно приобрести в США лишь через частную компанию Medifoods. Совершенно очевиден коммерческий интерес данной фирмы в распространении своих продуктов, поэтому мы убедительно рекомендуем вам не спешить с обращением к интернет-сайту этой компании, а посоветоваться сначала с лечащим врачом по поводу применения глицина в качестве добавочной терапии. Как и любая частная фармацевтическая фирма, Medifoods занимается маркетингом своего продукта.


    Translated by CopperKettle aka TAG, 11.06.2005
      Возможность размещать комментарии к сообщениям отключена.

    Категории

    Свернуть

    Latest Articles

    Свернуть

    • Активные и пассивные методики картирования мозга 2016
      olmart
      Если Вам хочется овладеть современными методами исследования мозга: Приглашаем магистрантов, аспирантов и молодых исследователей на интенсивную школу, разработанную совместно НИУ ВШЭ, МГППУ, МГУ, ИВНД РАН, СПбГУ и НИЦ Курчатовский Институт. А также в школе участвуют лекторы...
      18.10.2016, 11:04 PM
    • Мозг – это гиперсложный пространственно-временной транслятор или парижский разговор с Юрием Бужаки
      Administrator

      Опубликовано в сокращенном варианте в журнале "В МИРЕ НАУКИ", октябрь 2008 № 10
      http://www.sciam.ru/2008/10/interview.shtml
      Олег Сеньков, PhD (info(at)olegsenkov.com)


      Это интервью мне удалось взять одним ранним июньским утром в одном из кафе на Сант-Жэрман, в Париже, у одного из самых успешных исследователей мозга – Юрия Бужаки (Gyorgy Buzsaki), венгра по происхождению, который вот уже долгие годы живет и работает в США, заведует лабораторией (http://osiris.rutgers.edu/frontmid/indexmid.html), изучающей мозговые осцилляции в гиппокампе и неокортексе при Центре Молекулярных и Поведенческих Нейронаук в университете Рутгерс, занимает сегодня лидирующее положение в топе самых цитируемых авторов научных работ, которых у него более 200, опубликованных в таких высоко-импактных журналах, как «Cell», «Neuron», «Nature Neuroscience», «Science», «PNAS» и т.д., автор недавно вышедшей книги-бестселлера – «Rhythms of the brain» («Ритмы мозга»).
      Париж, 12:30, 20 июня, 2008 г. - Какими экспериментами сейчас занят Мистер Бужаки у себя в лаборатории в Рутгерс?- О-о, многими… (хитро улыбается) Одно из самых моих сокровенных желаний – понять, какие механизмы работы мозга лежат в основе нашего когнитивного поведения, а это самая трудная задача, когда-либо стоящая п...
      29.01.2016, 03:28 PM
    • Тест «часы с поворотом» для оценки пространственной ориентации в норме и у больных с когнитивными расстройствами
      Administrator
      Описывается простой компьютерный тест, предназначенный для определения способности к ориентации (выбор нужного направления относительно некоторого исходно заданного направления). Тест, названный "Часы с поворотом", основан на использовании циферблата часов, повернутого на случайный угол. На таком циферблате испытуемый должен найти положение часовой стрелки (или в другом варианте часовой и минутной стрелок) для указанного в тестовом задании времени. Основные регистрируемые параметры –величина ошибки при установке требуемого времени и время выполнения задания (латентность). Проведенные испытания теста на пожилых здоровых людях и пациентах со слабыми когнитивными расстройствами дают основание предполагать, что данный тест окажется полезным при диагностике...
      29.01.2016, 03:28 PM
    • Аксиоматика женской логики
      Administrator
      Автор: В.О. Леонтьев
      ...
      29.01.2016, 03:28 PM
    • Комментарии к Заметкам о женской логике Д.В.Беклемишева
      Administrator
      Автор: В.О. Леонтьев
      ...
      29.01.2016, 03:28 PM
    • ЭЭГ руководство (часть 1: Basic concepts)
      Administrator
      The selected sections of Chapter 35 “Electroencephalography”. From Handbook: Modern techniques in neuroscience research. Ed. U.Windhorst. Springer-Verlag, 1999. By Ivanitsky A.M., Nikolaev A.R., Ivanitsky G.A.

      EEG Origin

      Generators of electric field which can be registered by scalp electrodes are groups of neurons with uniformly oriented dendrites. The neurons permanently receive impulses from other neurons. These signals affect dendritic synapses inducing excitatory and inhibitory postsynaptic potentials. Currents derived from synapses move through the dendrites and cell body to a trigger zone in the axon base and pass through the membrane to the extracellular space along the way. EEG is a result of summation of potentials derived from the mixture of extracellular currents generated by populations of neurons. Hereby the EEG depends on the cytoarchitectures of the neuronal populations, their connectivity, including the feedback loops, and the geometries of their extracellular fields (Freeman 1992). The main physical sources of the scalp potentials are the pyramidal cells of cortical layers III and V (Mitzdorf 1987).


      Figure. Neuronal oscillators inside the cortex, discharging with their intrinsic frequencies (f1, f2, f3), produce extracellular currents summed o...
      29.01.2016, 03:28 PM
    Обработка...
    X