PDA

Просмотр полной версии : Депрессии и дофамин



Nobody
21.12.2010, 09:15
Здравствуйте. В современной психиатрии ведущую роль в формировании депрессивных состояний почему-то отводят серотонину (вернее,его дефициту),в то время как,на мой взгляд,решающую роль в возникновении большинства депрессий (например,депрессивная фаза МДП или большое депрессивное расстройство) играет дофамин. На это указывают следующие факты: во время вышеуказанных депрессий у больных исчезает аппетит вплоть до потери ощущения вкуса пищи,а ведь удовольствие от приёма пищи,как известно,обусловлено,дофам ином (сниженный уровень серотонина,наоборот,вызыва ет повышенный аппетит),далее,для этих депрессий характерна ангедония,т.е. потеря чувства удовольствия и стремления к получению удовольствия,а дофамин является фактором подкрепления,обусловливаю им удовольствие (в мезолимбическом дофаминовом пути),затем,при многих эндогенных депрессиях зачастую снижена способность к концентрации внимания,как и при СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности),при котором снижена дофаминергическая активность, и,наконец,больные болезнью Паркинсона,обусловленной,к ак известно,потерей дофаминергических нейронов,также часто страдают депрессией. Я считаю,что серотонин "виноват" в возникновении так называемых атипичных депрессий,для которых характерны повышенный аппетит,вплоть до гиперфагии,повышенная утомляемость,дисфория,трев ожность и некоторые другие симптомы,в то время как в патогенезе депрессий,при которых наблюдаются отсутствие аппетита,ангедония,чувство тоски и чувство вины решающую роль играет дофамин. Именно поэтому такой высокий процент самоубийств в начале лечения многих депрессий флуоксетином и другими препаратами группы СИОЗС: серотонин подавляет и без того низкий дофамин,и больному резко становится хуже. Я не понимаю,почему дофамину уделяется так мало внимания. Дофаминергических антидепрессантов раз,два и обчёлся,а широко применяется только бупропион. Меня интересует несколько вопросов:
1) насколько правдоподобны мои рассуждения о дофамине и серотонине;
2) можно ли лечить дофамин-дефицитарные депрессии циклодолом,который,блокиру я холинорецепторы,усиливает выработку дофамина,а также ингибирует его обратный захват (вызывая у здоровых людей эйфорию);конкретно,меня интересует,не выработается ли у больного через несколько дней приёма толерантность к циклодолу и не сформируется ли за время лечения депрессии лекарственная зависимость;
3) можно ли лечить дофамин-дефицитарные депрессии селективными антагонистами 5-HT2A и 5-HT2C рецепторов,ведь именно через эти рецепторы осуществляется ингибирование дофамина серотонином,а значит,их сильная блокада пнриведёт к усилению вырабтки дофамина.
P.S. При депрессии не обязательно снижен УРОВЕНЬ дофамина,может быть снижена чувствительность дофаминовых рецепторов.

Чак
22.12.2010, 04:20
Увеличение содержания дофамина чаще наблюдается при злокачественных опухолях или при как бы супероптимизме (эйфории). Это я к тому что не всё так просто и если люди говорят что недостаток серотонина то значит так оно и есть но опять таки не всё так просто. Серотонин преобразуется в мелатонин который как раз угнетает меланин а дофамин преобразуется в антипод норадреналин. Организм наполнен противоположностями и не надо всё упрощать до уровня лекарств.

Marinaus
25.12.2010, 10:24
Насчет ваших рассуждений определенная логика в них наверное прослеживается, но нужны и фактические доказательства. Тема любопытная сама по себе в отношении роли дофамина в лечении депрессий. Имейте ввиду по крайней мере действие пароксетина, а наасколько впоминается флуоксетина дозозависиимо. Абсолютной селективности не существует и чем выше доза тем больше к их серетоонинергическому эффекту присоединяется еще и влияние на дофаминергический синапс, по крайней мере так обычно представлялось на неврологических конференцииях сопряженных с темой депрессий прошлого года. Кроме того на нашем "потребительском" (в том смысле что мы лишь можем использовать эти препараты, но не учвствовать в их разработке) рынке происходит постепенное распространение и частичное вытесснение СИОЗС СИОЗСН селективными ингибиторами обратного захвата серотонина+норадреналина.


2) можно ли лечить дофамин-дефицитарные депрессии циклодолом,который,блокиру я холинорецепторы,усиливает выработку дофамина,а также ингибирует его обратный захват (вызывая у здоровых людей эйфорию);конкретно,меня интересует,не выработается ли у больного через несколько дней приёма толерантность к циклодолу и не сформируется ли за время лечения депрессии лекарственная зависимость;

Лекарственная зависимостьь к циклодолу формируется очень хорошо, и его побочные эффекты, особенно на лиц пожилого возраста уже привели к фактическому его исчезновению с рынка препаратов для лечения болезни Парркинсона, хотя теоретическое обоснование этому было неплохое. У пожилых людей препарат способен провоцировать психотические состояния, и в еще большем количестве случаев ведет к умеренному когниттивному снижению у пожилых, как M-холинолитик. Современным практическим течением являетсся использование М-холиномиметиков при умеренном когнитивном снижении и на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Циклодол является препаратом за использованием которого установлен жесткий контроль. Имеет периферические побоочные эффекты.
Еще исторически одними из первых препаратов примененных ддля лечения депрессии были амфетамины. Знаю только что практика эта не закрепилась, и ожидаемый эффект наблюдался далеко не всегда

second M.B.
30.12.2010, 13:16
Я здесь эти материалы из лекций М.Ю. Дробижева по психофармакотерапии депрессий уже приводил, но видимо затерялось.

Синдром дефицита серотонина СДС
- сниженное настроение
- тревога
- приступы паники
- фобии
- обсессии и компульсии (навязчивости)
- пищевой крейвинг
- булимия
- боли
Синдром избытка серотонина СИС
- повышенное настроение
- «олимпийское» спокойствие
- «приступ бесстрашия»
- недооценка опасности
- скачка идей, импульсивные действия
- пищевое воздержание
- анорексия
- своеобразная анестезия
Синдром дефицита дофамина СДД- апатия
- аспонтанность
- уплощенный аффект
- эмоциональная отгороженность
- затрудненное абстрактное мышление
- нарушение плавности и содержательности мышления (его обеднение)
Синдром избытка дофамина СИД
- быстрая смена побуждений и интересов
- гипербулия
- эйфория
- эмоциональная сверхвключаемость
- чрезмерно абстрактный характер мышления
- путаница в мыслях
Синдром дефицита норадреналина СДН
- трудности концентрации внимания
- анергия
- замедление информационных процессов
- сниженное настроение
- моторная заторможенность
- утомляемость
- боли
Синдром избытка норадреналина СИН
- неустойчивость внимания
- прилив сил
- ускоренное мышление
- повышенное настроение
- двигательное возбуждение
- неутомимость
- своеобразная анестезия

Синдромы дефицита характеризуют депрессию, избытка, соответственно, манию. В зависимости от клиники депрессии назначают однокомпонентные, двухкомпонентные и трехкомпонентные препараты.

P.S. Все 6 синдромов легко сводятся в табличку, где синдрому дефицита соответствует синдром избытка соответствующего нейромедиатора и тогда полярные симптомы расположатся по отношению к друг другу напротив.

second M.B.
30.12.2010, 13:53
Я считаю,что серотонин "виноват" в возникновении так называемых атипичных депрессий, для которых характерны повышенный аппетит,вплоть до гиперфагии,повышенная утомляемость,дисфория,трев ожность и некоторые другие симптомы,в то время как в патогенезе депрессий,при которых наблюдаются отсутствие аппетита,ангедония,чувство тоски и чувство вины решающую роль играет дофамин.
Уважаемый Nobody , атипичные депрессии, как вы и предполагаете, на самом деле, связаны с различной "степенью
вовлеченности" одного из трех названных нейротрансмиттеров (серотонин, дофамин и норадреналин).

Именно поэтому такой высокий процент самоубийств в начале лечения многих депрессий флуоксетином и другими препаратами группы СИОЗС: серотонин подавляет и без того низкий дофамин,и больному резко становится хуже. Я не понимаю,почему дофамину уделяется так мало внимания. Дофаминергических антидепрессантов раз, два и обчёлся, а широко применяется только бупропион. Меня интересует несколько вопросов:
При правильном лечении самоубийств не должно быть в принципе, не знаю, где в настоящее время используют флуоксетин, который, насколько помню, в 10-15 менее эффективен, чем паксил (рексетин и др. дженерики).
Поднимая дофамин сразу, можно получить, как раз то, чего вы опасаетесь, т.е. импульсивные действия, например, в форме суицида. Из старых препаратов, которые жестко воздействуют на все три компонента деперссии можно назвать старый добрый амитриптилин, который хорош всем, кроме переносимости больными. Их новых - симбалта.



1) насколько правдоподобны мои рассуждения о дофамине и серотонине;
2) можно ли лечить дофамин-дефицитарные депрессии циклодолом,который,блокиру я холинорецепторы,усиливает выработку дофамина,а также ингибирует его обратный захват (вызывая у здоровых людей эйфорию);конкретно,меня интересует,не выработается ли у больного через несколько дней приёма толерантность к циклодолу и не сформируется ли за время лечения депрессии лекарственная зависимость;
3) можно ли лечить дофамин-дефицитарные депрессии селективными антагонистами 5-HT2A и 5-HT2C рецепторов,ведь именно через эти рецепторы осуществляется ингибирование дофамина серотонином,а значит,их сильная блокада приведёт к усилению вырабтки дофамина.
P.S. При депрессии не обязательно снижен УРОВЕНЬ дофамина,может быть снижена чувствительность дофаминовых рецепторов.
Уважаемый Nobody, рассуждения ваши вполне правдоподобны, но несколько теоретичны и недостаточно учитывают клиническую реальность. Циклодолом лечить депрессию, конечно, нельзя, в равной степени для этих целей "полезна водка". Чистых "дофамин-дефицитарных депрессий" не встречал, а если и встречал, то это была не совсем дофаминовая депрессия, а "нормальный" апатико-абулический синдром при шизофрении. К слову сказать, именно физиологические вечерние подъемы дофамина провоцируют "ruptus melancholicus", т.е. кратковременные приступы мании на фоне депрессии, во время таких "взрывов" депрессивные больные вдруг неожиданно начинают петь, плясать и т.д., а если присоединится ажитация, то тут раз и имеется вероятность совершения суицида по механизму "короткого замыкания". Снижен и уровень, и чувствительность, а также есть работы указывающие на атрофические процессы при депрессиях, в особенности резистентных к терапии.

second M.B.
30.12.2010, 14:00
... на рынке происходит постепенное распространение и частичное вытесснение СИОЗС СИОЗСН селективными ингибиторами обратного захвата серотонина+норадреналина.
Marinaus, пациенты на самом деле сейчас продвинутые и иногда сами просят заменить СИОЗС на СИОЗСН тут нужно очень четко ориентироваться в клинике и особенностях депрессивного синдрома, далеко не всегда СИОЗСН показаны.

Marinaus
01.01.2011, 19:34
[QUOTE]Marinaus, пациенты на самом деле сейчас продвинутые и иногда сами просят заменить СИОЗС на СИОЗСН тут нужно очень четко ориентироваться в клинике и особенностях депрессивного синдрома, далеко не всегда СИОЗСН показаны. [QUOTE]

Согласна

Ratte
05.01.2011, 17:09
Я не понимаю,почему дофамину уделяется так мало внимания. Дофаминергических антидепрессантов раз,два и обчёлся...
...
можно ли лечить дофамин-дефицитарные депрессии циклодолом,который,блокиру я холинорецепторы,усиливает выработку дофамина,а также ингибирует его обратный захват (вызывая у здоровых людей эйфорию)...
...именно физиологические вечерние подъемы дофамина провоцируют "ruptus melancholicus", т.е. кратковременные приступы мании на фоне депрессии, во время таких "взрывов" депрессивные больные вдруг неожиданно начинают петь, плясать и т.д., а если присоединится ажитация, то тут раз и имеется вероятность совершения суицида по механизму "короткого замыкания"...
да... насколько знаю, то, что повышение уровня дофамина несёт риск развития маниакальных состояний, обычно называют как первую причину того, что "цель" большинства антидепрессантов - серотонин и норадреналин, а не дофамин

а так рассуждения о роли дофамина в "reward system" вцелом более-менее верны

Marinaus
06.01.2011, 14:39
да... насколько знаю, то, что повышение уровня дофамина несёт риск развития маниакальных состояний, обычно называют как первую причину того, что "цель" большинства антидепрессантов - серотонин и норадреналин, а не дофамин

Насколько я знаю, до синтеза первых антидепрессантов были попытки лечить больных депрессией препаратами группы амфетаминов. Кому нибудь известно что послужило причиной всеобщего отказа работать в этом направлении, как только появилиись антидепрессанты? Риск маниакальных состояний? Или были еще другие причины?

Действие практически всех антидепрессантов объясняется не просто их влиянием на обратный заахват или расщепление того или иного субстрата, а на изменении чувствительности рецепторов, а также их распределнии, преобладании той или иной субпопуляции, этим же объясняется отсутствие быстрого эффекта на препарат.
Если это так, то я не понимаю некоторых представителей фарм компаний утверждающих, что эффект от их препарата ощущаетсся через неделю.:blush:

Возращаясь к дофамину, последний может вызывать сенсетизацию рецепторов к самому себе. Этим иногда объясняют повышенный риск развития психоза у лиц когда либо принимающих амффетамины. Это так?

Ratte
06.01.2011, 16:39
Насколько я знаю, до синтеза первых антидепрессантов были попытки лечить больных депрессией препаратами группы амфетаминов. Кому нибудь известно что послужило причиной всеобщего отказа работать в этом направлении, как только появилиись антидепрессанты? Риск маниакальных состояний? Или были еще другие причины?
может и другие причины были, но и маниакальных состояний, в купе с развитием зависимости, по идее, достаточно


Действие практически всех антидепрессантов объясняется не просто их влиянием на обратный заахват или расщепление того или иного субстрата, а на изменении чувствительности рецепторов, а также их распределнии, преобладании той или иной субпопуляции, этим же объясняется отсутствие быстрого эффекта на препарат.
Если это так, то я не понимаю некоторых представителей фарм компаний утверждающих, что эффект от их препарата ощущаетсся через неделю.:blush:
Вы имеете ввиду, что неделя - слишком малый срок или что? :blush:


Возращаясь к дофамину, последний может вызывать сенсетизацию рецепторов к самому себе. Этим иногда объясняют повышенный риск развития психоза у лиц когда либо принимающих амффетамины. Это так?
истинно так! :blink:
(шутка)

амфетамин - да, может вызывать сенситизацию дофаминовых рецепторов (как и другие непрямые и прямые агонисты дофаминовых рецепторов),
психозы в результате приёма подобных веществ - да, объясняются, в частности, сенситизацией

Marinaus
07.01.2011, 19:52
Если это так, то я не понимаю некоторых представителей фарм компаний утверждающих, что эффект от их препарата ощущаетсся через неделю.


Вы имеете ввиду, что неделя - слишком малый срок или что?


Именно это я и имела ввиду, хотя понимаю, что это очевидна. Долгое время идея о необходимости по крайней мере 2-3 недельного периода для появления собственно антидепрессивного (а не к примеру актиивирующего эффекта) старательно преподносилась во врачебной литературе, во избежание необоснованных ожиданий, соответсттвенно им неоправданных надежд на скорый эффект, и как следствие необаснованомму отказу от применения препарата. Не занимаяясь собственно спеециально проблемами нейрропластичности, мне сложно представить временнной порядок этих процесссов, а как клиниицист я основывалась бы на знании о предполагаемом вреемени наступлении эффектта, то есть этих самых двух-четырех неделях.

Я понимаю, что очевидно при изменении фармакодинамики возможно укорочение периода наступления эффекта. Вопрос в том насколько это соочетается со стойкостью эффекта (т.е. достижении реммисии) к примеру...

Ratte
07.01.2011, 20:27
мне сложно представить временнной порядок этих процесссов, а как клиниицист я основывалась бы на знании о предполагаемом вреемени наступлении эффектта, то есть этих самых двух-четырех неделях
ну, в принципе (если говорить о механизмах вцелом), для изменения чувствительности рецепторов или их количества на мембране может быть достаточно и нескольких часов или даже минут... то есть, и одна неделя уже представляется довольно большим сроком

но вот насчёт быстроты и стойкости эффекта именно антидепрессантов ничего определённого сказать не могу - это уже от конкретного вещества зависит... теоретически, может и в самом деле оказаться, что действие старых препаратов могло проявиться лишь через несколько недель, а новые действуют быстрее при той ж стойкости эффекта

second M.B.
16.01.2011, 17:56
... Кому нибудь известно что послужило причиной всеобщего отказа работать в этом направлении, как только появилиись антидепрессанты? Риск маниакальных состояний? Или были еще другие причины?
... Возращаясь к дофамину, последний может вызывать сенсетизацию рецепторов к самому себе. Этим иногда объясняют повышенный риск развития психоза у лиц когда либо принимающих амффетамины. Это так?
Marinaus, простите, но вы меня иногда просто шокируете своим непсихиатрическим образом мысли. :-)
"Амфетамин может рассматриваться как синтетический аналог эфедрина. Он был получен в 1887 году как средство, подавляющее аппетит, а вскоре после этого появились сообщения о злоупотреблении им."
http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BC%D1%84%D0%B5%D1%82%D0%B0%D0%BC%D0%B8%D 0%BD
Амфетамин практически сразу вызывает зависимость, столь популярный в ночных клубах и на дискотеках эктази является производным амфетамина http://www.domtest.ru/inf.php?id=31

Насчет ваших сомнений в недельном сроке для антидепрессантов, то как действующий сертифицированный психиатр-психотерапевт, работающий почти исключительно с невротическими расстройствами, могу вам совершенно убежденно сказать, что неделя это даже много, иногда эффект отмечается на третий день, а иногда и уже к вечеру при первом утреннем приеме. Хотя, правда, смотря что принимать за такой эффект. В данном случае я подразумеваю субъективные переживания клиентов/пациентов, о которых они сообщают мне как лечащему врачу и далеко не всегда такие быстрые эффекты объясняются самовнушением.

second M.B.
16.01.2011, 18:24
... стойкостью эффекта (т.е. достижении реммисии) к примеру...
Ремиссия и эффект антидепрессанта - это далеко не тождественные понятия. Первая может быть обусловлена сугубо ситуационными и психологическими факторами, в т.ч. быть результатом психологических интервенций (психотерапия и псих. консультирование), и тогда антидепрессант составляет только фон, вклад которого достаточно сложно оценить клинически. К слову сказать, наш зав. кафедрой вообще не использует никакие (!) фармпрепараты, напротив, отменяет все ранее назначенные и не только из числа психофармакологических, но все остальные назначенные врачами-соматологами. (Иногда я просто поражаюсь, когда от него ко мне приходят его пациенты и тут выясняется, что это нефрологические, кардиологические и др. хр. больные).
Это я к тому, что до сих пор нет единой позиции в отношении этиологии всего многообразия депрессий. Вспоминаю, как недавно М. Ю. Дробижев мягко критиковал своего учителя акад. Смулевича, мнение которого, чуть не истина ... ладно. Это я уже к тому, что по мнению Дробижева, если о депрессии хоть что-то известно, тов отношении мании практически ничего. Он так и пишет, давайте мне (как психофармакологу, вероятно) психиатра, который, наконец, опишет манию. И это не шутка.

Dmitrov
05.02.2011, 19:19
ну, в принципе (если говорить о механизмах вцелом), для изменения чувствительности рецепторов или их количества на мембране может быть достаточно и нескольких часов или даже минут... то есть, и одна неделя уже представляется довольно большим сроком

Т.е. вы считаете что запаздывание наступления АД эффекта не связанно с нейропластичностью, тогда с чем? Может быть с этим - " высвобождение серотонина (5-НТ) из нервных окончаний и его концентрация в коре головного мозга уменьшаются в период начала лечения, а затем медленно увеличиваются в течение нескольких недель." - из статьи по сравнительному исследованию миртазапина и СИОЗС http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/10927

LeMor
06.02.2011, 14:19
Несколько слов по всплывшему вопросу.
СИОЗС - флуоксетин (он же Прозак) создавался изначально действительно как прямой ингибитор обратного захвата серотонина, что, по расхожим в ту пору идеям (где то начало 70-х), должно было давать антидепрессивный эффект. Эффект действительно был получен и не слабый, что послужило как бы подтверждением справедливости базовых построений. Но опыт многих, очень многих, врачей действительно давал парадоксальный результат. Препарат начинал действовать с изрядной задержкой, так что побочные эффекты (бессоница, диарея, нижение libido, сыпь и др.), прорезались раньше антидепрессивного эффекта. И порой нужна большая выдержка пациента, чтобы дождаться нужного эффекта. Многие бросали. И это действительно непонятно если исходить из постулированных механизмов работы. В то время как на необходимое изменение уровня медиаторов в мозгу времени особо не требуется и обычно фиксируется через несколько минут. А развитие антидепрессивного эффекта, в некоторых случаях, можно ожидать несколько недель. В среднем, стойкий клинический эффект достигается через 2–3 недели лечения. Традиционный критерий эффективности препарата - улучшение на 50% и более суммарного показателя по шкале Гамильтона через 3 недели лечения. Про шкалу Гамилтона, и как считать, здесь. (http://www.rusmedserv.com/psychsex/deprtest.htm)
Естественно этот феномен привлек внимание. И люди пытаются разобраться. Одна из перспективных идей уже проверенных в эксперименте - изменение под действием препарата баланса малых регуляторных РНК и за счет этого изменение экспрессии некоторых генов. В частности подавление экспрессии серотонинового транспортера SERT в норадренергических нейронах. Процесс действительно развивается замедленно. Пока на мышах проверили, но скорей всего на людях подтвердят. А прямое ингибирование обратного захвата серотонина, обеспечивает как раз побочные эффекты.
Baudry A, Mouillet-Richard S, Schneider B, Launay JM, & Kellermann O (2010). miR-16 targets the serotonin transporter: a new facet for adaptive responses to antidepressants. Science (New York, N.Y.), 329 (5998), 1537-41
(http://rnai.posterous.com/ir-16-regulates-sert-expression-and-mediates) Это постер работы. Работа недавняя, но уже привлекла большое внимание. Вот ее популярное изложение. (http://www.sciencenews.org/view/generic/id/63457/title/Minimolecule_may_explain_how_antidepressants_work)

Dmitrov
06.02.2011, 16:52
Одна из перспективных идей уже проверенных в эксперименте - изменение под действием препарата баланса малых регуляторных РНК и за счет этого изменение экспрессии некоторых генов. В частности подавление экспрессии серотонинового транспортера SERT в норадренергических нейронах. Процесс действительно развивается замедленно. Пока на мышах проверили, но скорей всего на людях подтвердят. А прямое ингибирование обратного захвата серотонина, обеспечивает как раз побочные эффекты.
[/URL]

Если предположить, что данная идея верна, то из этого следует что и синаптическая проводимость здесь ни при чём. Однако в этом случае и другие препараты из группы АД должны сходным образом воздействовать на экспрессию генов, что кажется довольно сомнительным. Может быть, следует предположить, что вследствие восстановления синаптической проводимости на должном уровне - медленно происходит восстановление патологически измененных нервных тканей, и как следствие функциональная перестройка системы в целом. http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/05_01/24.shtml

LeMor
06.02.2011, 17:49
Если предположить, что данная идея верна, то из этого следует что и синаптическая проводимость здесь ни при чём. Однако в этом случае и другие препараты из группы АД должны сходным образом воздействовать на экспрессию генов, что кажется довольно сомнительным. Может быть, следует предположить, что вследствие восстановления синаптической проводимости на должном уровне - медленно происходит восстановление патологически измененных нервных тканей, и как следствие функциональная перестройка системы в целом.
Ну отчего же синаптическая проводимость не при чем? Речь ведь идет не о каких то абстрактных генах, а о вполне конкретном серотониновом транспортере SERT. Этот транспортер как раз и обеспечивает обратный захват серотонина. И подавление экспрессии гена этого транспортера приводит опять же к снижению обратного захвата серотонина. Только происходит это не где попало, не в серотонин синтезирующих, например, нейронах, а именно в норадреналинергических нейронах. В этом то похоже весь фокус. В избирательном подавлении.
При снижении активности этого транспортера вообще во всех клетках, например при генетической мутации, развивается как раз депрессия. Или чрезмерная стрессовая реакция на внешние воздействия. Попадались данные и по обезьянам и людям и мышам. О связи пониженной активности этого гена и депрессии литература есть. На этот ген уже давно в связи с депрессией глаз положили.

Marinaus
06.02.2011, 18:01
Может быть, следует предположить, что вследствие восстановления синаптической проводимости на должном уровне - медленно происходит восстановление патологически измененных нервных тканей, и как следствие функциональная перестройка системы в целом.

Как знать может в этой мысли есть доля истины.

Уже достаточно давно известно что стресс в моделях на животных с одной стороны, депрессия длительностью более полугода у людей вызывает уменьшение объема гипокампа

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2474765/?tool=pubmed - эту ссылку я уже приводила в форуме по аллостазу, здесь хочу обратить внимание на рассмотенную там очередность изменений в гипокампе в опытах по имитации хронического стресса у крыс

ну и старая классическая статья по той же теме
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202533

Stress and hippocampal plasticity.

McEwen BS.

Harold and Margaret Milliken Hatch Laboratory of Neuroendocrinology, Rockefeller University, New York, New York 10021, USA. mcewen@rockvax.rockefeller.edu



Abstract
The hippocampus is a target of stress hormones, and it is an especially plastic and vulnerable region of the brain. It also responds to gonadal, thyroid, and adrenal hormones, which modulate changes in synapse formation and dendritic structure and regulate dentate gyrus volume during development and in adult life. Two forms of structural plasticity are affected by stress: Repeated stress causes atrophy of dendrites in the CA3 region, and both acute and chronic stress suppresses neurogenesis of dentate gyrus granule neurons. Besides glucocorticoids, excitatory amino acids and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are involved in these two forms of plasticity as well as in neuronal death that is caused in pyramidal neurons by seizures and by ischemia. The two forms of hippocampal structural plasticity are relevant to the human hippocampus, which undergoes a selective atrophy in a number of disorders, accompanied by deficits in declarative episodic, spatial, and contextual memory performance. It is important, from a therapeutic standpoint, to distinguish between a permanent loss of cells and a reversible atrophy.

А не проводилось ли исследований в этой области в русле право лево? Ну в смысле правый или левый гиппокамп более подвержен такому изменению
Флуоксетин (СИОЗС) в эксперименте показал способность предотвращать уменьшение объема гипокампа, насколько мне известно первые стадии уменьшения гипокампа под влиянием хронического стресса у крыс являются обратимыми. Ссылку пока не нашла.

Так или иначе разговор повелся вами Dmitrov о тканевой нейропластичности. Начинается она с перестроек в экспрессии генов, тоже так. НО насколько я поняла вы хотите предположить что только со стадии регистрируемых структурных изменений образований мозга реализуется антидепрессивный эффект? Без шуток, это могло бы объяснить зачем необходимо и куда уходит время!

Dmitrov
06.02.2011, 19:24
Так или иначе разговор повелся вами Dmitrov о тканевой нейропластичности. Начинается она с перестроек в экспрессии генов, тоже так. НО насколько я поняла вы хотите предположить что только со стадии регистрируемых структурных изменений образований мозга реализуется антидепрессивный эффект? Без шуток, это могло бы объяснить зачем необходимо и куда уходит время!

Совершенно верно, именно время и заставляет предположить что существует некий процесс - инициированный и поддерживаемый восстановленной синаптической проводимостью, следствием которого должны быть структурные изменения (поскольку они присутствуют в патологии)

В связи с этим у меня есть вопрос как я думаю по данной теме – насколько быстро может происходить инверсия фаз биполярного расстройства при течении без интермиссий.
Наверное в данном случае мы должны наблюдать аналогичные процессы и здесь тоже должно быть место времени.

Marinaus
18.02.2011, 20:41
В связи с этим у меня есть вопрос как я думаю по данной теме – насколько быстро может происходить инверсия фаз биполярного расстройства при течении без интермиссий.
Наверное в данном случае мы должны наблюдать аналогичные процессы и здесь тоже должно быть место времени.

Насколько мне известно одним из специфических качеств антидепресантов в отношении биполярного расстройства, они не вызывают инверсию фазы. Говоря простым языком не лечат депрессию до степени мании, снимают сисмптомы депрессии без развития мании. Если это так то действие антидепрессантов и изменения в нейромедиации при течении биполярного расстройства, когда происходит естественная инверсия фазы - поворот из фазы депрессии в фазу мании, и действие антидепрессантовов - два разных процесса.

LeMor
19.02.2011, 05:22
Насколько мне известно одним из специфических качеств антидепресантов в отношении биполярного расстройства, они не вызывают инверсию фазы. Говоря простым языком не лечат депрессию до степени мании, снимают сисмптомы депрессии без развития мании. Если это так то действие антидепрессантов и изменения в нейромедиации при течении биполярного расстройства, когда происходит естественная инверсия фазы - поворот из фазы депрессии в фазу мании, и действие антидепрессантовов - два разных процесса.
Небольшая поправка, касается утверждения, что антидепрессанты не вызывают инверсию фазы при биполярном расстройстве. Насколько знаком с темой, о подобном риске постоянно и повсеместно поминают. Правда, дискутируется вопрос – насколько часто. Самая большая цифра, которую встречал, примерно 40% пациентов (в больших выборках) демонстрируют инверсию, т.е. манию индуцированную антидепрессантом. Правда мания более мягкая и менее продолжительная, чем «естественная». Плюс к этому попадались данные об ускорении цикла, под влиянием антидепрессантов. Различия реакции пациентов доказательно связывают с полиморфизмом по серотониновому транспортеру, о котором давеча (http://www.neuroscience.ru/showthread.php?4653-%D0%94%D0%B5%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D 0%B8-%D0%B8-%D0%B4%D0%BE%D1%84%D0%B0%D0%BC%D0%B8%D0%BD&p=37265#post37265) поминал (одна из статей (http://www.nature.com/tpj/journal/v3/n2/full/6500156a.html#bib8), для примера).
Так что вывод «о разных процессах» вероятно преждевременен.

second M.B.
19.02.2011, 20:01
LeMor, по моему опыту, хоть это и мелочь, которой можно пренебречь в мета-анализе, медикаментозный подъем настроения никогда не достигает степени мании, а исключительно гипомании, медикаментозная гипомания всегда ригидная и творчески малопродуктивная. И психопатологически медикаментозная гипомания ближе к эйфории, чем к собственно мании. Если принять за основу классическое определение мании К. Ясперса в одноименной триаде (идеаторное ускорение, моторное ускорение и повышенный фон настроения), то при медикаментозной гипомании истинного идеаторного ускорения в форме творческого подъема практически не встречается. А именно такой творческий подъем и повышение работоспособности является одним из определяющих критериев мании по МКБ-10.
Иначе говоря, при "естественной" мании мы имеем полную триаду Ясперса - идеаторное ускорение, моторное ускорение и повышенный фон настроения, а при медикаментозной гипомании - обычный темп мышления или даже ригидность, моторное ускорение и повышенный фон настроения, т.е. медикаментозная гипомания всегда атипична и сразу заметна на глаз опытного клинициста.
Как это связано с "полиморфизмом по серотониновому транспортеру" совсем не понятно. Во всяком случае, клинической типологии на основании этого полиморфизма, насколько я знаю, пока не существует.

LeMor
20.02.2011, 05:56
...медикаментозный подъем настроения никогда не достигает степени мании, а исключительно гипомании, медикаментозная гипомания всегда ригидная и творчески малопродуктивная. И психопатологически медикаментозная гипомания ближе к эйфории, чем к собственно мании. Если принять за основу классическое определение мании К. Ясперса в одноименной триаде (идеаторное ускорение, моторное ускорение и повышенный фон настроения), то при медикаментозной гипомании истинного идеаторного ускорения в форме творческого подъема практически не встречается. А именно такой творческий подъем и повышение работоспособности является одним из определяющих критериев мании по МКБ-10.
Иначе говоря, при "естественной" мании мы имеем полную триаду Ясперса - идеаторное ускорение, моторное ускорение и повышенный фон настроения, а при медикаментозной гипомании - обычный темп мышления или даже ригидность, моторное ускорение и повышенный фон настроения, т.е. медикаментозная гипомания всегда атипична и сразу заметна на глаз опытного клинициста.
Как это связано с "полиморфизмом по серотониновому транспортеру" совсем не понятно. Во всяком случае, клинической типологии на основании этого полиморфизма, насколько я знаю, пока не существует.
То, что индуцированная антидепрессантом при биполярном расстройстве, мания не вполне полноценна, редуцирована, атипична и похожа больше на смешанное состояние или, так называемую, непродуктивную манию - верно, но, так ведь оно так и должно быть. Было бы поистине удивительно, если бы антидепрессант, с ограниченным спектром воздействий, индуцировал вполне полноценную манию. Это понятно из самых общих соображений. Да, мания и «естественная» бывает разной.
Достаточно давно существует традиция, направление исследований, где эффект антидепрессанта, в отдельных случаях, повелось трактовать именно как индуцированную манию. Работ, очень много. Собственно о том, что такое направление существует и был смысл моего сообщения. Наверно, у людей тоже есть , какой-никакой клинический опыт. В реакции больных наблюдают соответствующие различия. И соответствующая клиническая типология, видимо, местами существует. Иначе, на чем, этот огород с геном серотонинового транспортера городить. Что собственно, по сути то, Вы хотели возразить?
Есть альтернативное направление, на базе иных трактовок? Так расскажите.

second M.B.
20.02.2011, 06:42
Да ничего собственно, уважаемый LeMor, кроме того, что хотел и возразил. Если конкретнее и по контексту разговора, то в данном случае я присоединяюсь к сказанному ранее Marinaus о том, что мания и эффект антидепрессантов, это два разных процесса. И что подразделение маний на "естественные" и, если можно так выразиться, "психофармакологические" - искусственное, не отражающее реального положения дел в клинике.
"Было бы поистине удивительно, если бы антидепрессант, с ограниченным спектром воздействий, индуцировал вполне полноценную манию." Тем более, что и вы это понимаете.


... Достаточно давно существует традиция, направление исследований, где эффект антидепрессанта, в отдельных случаях, повелось трактовать именно как индуцированную манию. Работ, очень много. Собственно о том, что такое направление существует и был смысл моего сообщения. Наверно, у людей тоже есть , какой-никакой клинический опыт.

Уважаемый LeMor, наличие клинического опыта и число публикаций авторов этих представлений не исключает положенной в основание традиции механистической модели. Течение биполярного расстройства лишь для иллюстративности и простоты изложения иногда представляют в виде синусоиды, где мании это часть синусоиды выше условной средней линии, депрессии часть ниже этой линии и интермиссии совпадающие с линией отрезки. А следуя механицизму наглядности этой модели, получается, что из нисходящей части синусоиды на фоне приема антидепрессантов начинается подъем синусоиды, а что тогда произойдет, скажем, если начать прием антидепрессантов во время подъема синусоиды? Синусоида резко взметнется вверх и изменит свою частоту обращения вокруг условной средней линии? :-)
Существует не меньшее число публикаций авторов, придерживающихся как раз обратного мнения, что на собственно биологический ритм смены маний и депрессий, антидепресанты не влияют совершенно, а лишь сглаживают выраженность депрессии, а на маниакальном подьеме синусоиды антидепрессанты противопоказаны и, как правило, их заменяют тимолептиками (соли лития, антиконвульсанты и т.п.)

... В реакции больных наблюдают соответствующие различия. И соответствующая клиническая типология, видимо, местами существует. Иначе, на чем, этот огород с геном серотонинового транспортера городить.
Различия существуют, а такой клинической типологии в РФ не существует, может быть я с ней просто не знаком, ибо пребывают не в том месте, хотя вряд ли. И огород нужно строить не сверху, исходя из красивости синусоидальной схемы, а снизу, из практики.

LeMor
20.02.2011, 08:12
Течение биполярного расстройства лишь для иллюстративности и простоты изложения иногда представляют в виде синусоиды, где мании это часть синусоиды выше условной средней линии, депрессии часть ниже этой линии и интермиссии совпадающие с линией отрезки. А следуя механицизму наглядности этой модели, получается, что из нисходящей части синусоиды на фоне приема антидепрессантов начинается подъем синусоиды, а что тогда произойдет, скажем, если начать прием антидепрессантов во время подъема синусоиды? Синусоида резко взметнется вверх и изменит свою частоту обращения вокруг условной средней линии? :-)
Существует не меньшее число публикаций авторов, придерживающихся как раз обратного мнения, что на собственно биологический ритм смены маний и депрессий, антидепресанты не влияют совершенно, а лишь сглаживают выраженность депрессии, а на маниакальном подьеме синусоиды антидепрессанты противопоказаны и, как правило, их заменяют тимолептиками (соли лития, антиконвульсанты и т.п.)

Все так, если говорить об одной синусоиде, где депрессия и мания крайние формы одного процесса. Но синусоиды то, может быть по меньшей мере две. Одна из них определяет циклическое изменение процессов ведущих к депресии. Другая тоже самое только для мании. И они независимы. И обе эти синусоиды могут быть сдвинуты, как угодно, относительно друг друга по фазе, что определяет многообразие форм проявления. И избирательное подавление одной из составляющих анитидепрессантом на подъеме, вероятно не индуцирует изменение в другой, но позволяет этой другой составляющей более отчетливо проявиться. Может быть и так.
Смущает вот что, многие, все таки, пишут об ускорении цикла после антидепрессантов, причем, разных классов. Вопреки Вашему утверждению, что антидепрессанты не влияют на цикл смены маний и депрессий. Ведь факт, он или есть или его нет.

second M.B.
20.02.2011, 18:02
Ну, хорошо, предположим синусоиды две. Идея интересная, т.к. позволяет объяснить моно- и би- полярное течение биполярного расстройства в структуре одной модели. Предположим, каждая синусоида это отдельная дименсия.

Но тогда возникает не менее двух вопросов:
1) как по отношению к условной средней линии расположена каждая из таких синусоид?
2) зачем нам тогда вообще нужны эти синусоиды, если синусоида показывает взаимосвязь мании и депрессии?


... Смущает вот что, многие, все таки, пишут об ускорении цикла после антидепрессантов, причем, разных классов. Вопреки Вашему утверждению, что антидепрессанты не влияют на цикл смены маний и депрессий. Ведь факт, он или есть или его нет.
Хорошо, многие пишут об ускорении. Тогда давайте попробуем представить, как эти многие пришли к такому выводу, т.е. сначала биполярное расстройство по каким-либо причинам не лечили, а потом эти казуистические случаи нелеченного биполярного расстройства вдруг стали лечить и все это по совокупности подвергли статистическому анализу ... Второй вариант - сопоставили продолжительность фаз биполярного расстройства в доантидепрессантную эру и современные данные. Ну. может быть. И какие выводы из такого сокращения фаз на фоне лечения антидепрессантами?

Dmitrov
20.02.2011, 21:58
Одна из перспективных идей уже проверенных в эксперименте - изменение под действием препарата баланса малых регуляторных РНК и за счет этого изменение экспрессии некоторых генов. В частности подавление экспрессии серотонинового транспортера SERT в норадренергических нейронах. Процесс действительно развивается замедленно. [/URL]

Уважаемый LeMor хотелось бы всё таки разобраться с даным вопросом, - не следует ли из приведённого вами, что действительной мишенью СИОЗС ( для достижения АД эффекта) – являются норадренергические нейроны? Предположим что это действительно так и именно на подавлении экспрессии серотонинового транспортёра SERT необходимо время. Но ведь при применении ингибиторов МАО или ТЦА для наступления АД эффекта так же необходим срок в 1-2 недели. Чем объяснить задержку здесь - Данные препараты имеют различное химическое строение, и разный принцип действия в сравнении с СИОЗС. Может быть стоит всё таки предположить что восстановление нейротрансмиссии лишь опосредовано влияет на эмоциональное состояние. Т.е. под воздействием восстановленной передачи нервных импульсов происходят изменения на уровне нейрона или групп нейронов, на которые как раз и необходимо время. Структурные изменения в данном случае будут вторичны.



Насколько мне известно одним из специфических качеств антидепресантов в отношении биполярного расстройства, они не вызывают инверсию фазы. Говоря простым языком не лечат депрессию до степени мании, снимают сисмптомы депрессии без развития мании. Если это так то действие антидепрессантов и изменения в нейромедиации при течении биполярного расстройства, когда происходит естественная инверсия фазы - поворот из фазы депрессии в фазу мании, и действие антидепрессантовов - два разных процесса.

Когда я задавал вопрос о скорости смены фаз биполярного расстройства, я исходил из предположения что в основе перехода от депрессивного состояния к норме в естественном процессе при биполярном расстройстве и под воздействием антидепрессантов, лежит единый механизм, или сходные механизмы, и если мы будем наблюдать естественный выход из депрессии сопоставимый по срокам с наступлением АД эффекта при применении например трициклических антидепрессантов, то это будет свидетельством в пользу данного предположения.

second M.B.
21.02.2011, 22:21
Когда я задавал вопрос о скорости смены фаз биполярного расстройства, я исходил из предположения что в основе перехода от депрессивного состояния к норме в естественном процессе при биполярном расстройстве и под воздействием антидепрессантов, лежит единый механизм, или сходные механизмы, и если мы будем наблюдать естественный выход из депрессии сопоставимый по срокам с наступлением АД эффекта при применении например трициклических антидепрессантов, то это будет свидетельством в пользу данного предположения.

После отмены антидепрессантов, очень часто, депрессия возвращается к тому уровню, на котором она предположительно и должна была бы быть, если бы её не лечили медикаментозно, никакого единого механизма тут нет и быть не может, ибо все (!) препараты из арсенала психофармакотерапии, метафорически выражаясь, являются не ключами, а отмычками к замку, и не стоит в этом смысле строить иллюзий.
Есть даже такое рабочее понятие - "страх последней таблетки", который очень часто встречается в случае отмены того или иного препарата, и страх этот во многих случаях вполне обоснованный.

Dmitrov
22.02.2011, 12:02
[QUOTE=second M.B.;37440
После отмены антидепрессантов, очень часто, депрессия возвращается к тому уровню, на котором она предположительно и должна была бы быть, если бы её не лечили медикаментозно, никакого единого механизма тут нет и быть не может, ибо все (!) препараты из арсенала психофармакотерапии, метафорически выражаясь, являются не ключами, а отмычками к замку, и не стоит в этом смысле строить иллюзий.
Есть даже такое рабочее понятие - "страх последней таблетки", который очень часто встречается в случае отмены того или иного препарата, и страх этот во многих случаях вполне обоснованный.[/QUOTE]

Всё что вы приводите уважаемый second M.B общеизвестно и никем и не оспаривается, вопрос в другом - как изменяется концентрация моноаминов в синаптической щели в период выхода из депрессивной фазы, если она в соответствии с современными представлениями растёт, то насколько по отношению к данному процессу запаздывает наступление интермиссии, если такая задержка в действительности существует - то это будет указывать на непрямой характер действия нейротрансмиссии на эмоциональное состояние.

second M.B.
22.02.2011, 13:55
Ну, как же никем не оспаривается, если вы пишете о "едином механизме или сходных механизмах", а Маринаус и я вам уже повторно вам говорю, что это два разных механизма. И откуда вам могут быть известны сугубо клинические подробности, если совершенно очевидно, что вы просто мыслите какую-то идеальную схему, нарисованную на бумаге.
В частности, по каким современным представлениям концентрация моноаминов в синаптической щели в период выхода из депрессивной фазы растет и в каком конкретно месте? И каким образом проводились такие исследования? И если она растет по современным представлениям, то для чего вы спрашиваете, как она изменяется?
Далее, откуда известно, что именно сменит депрессивную фазу: маниакальная, интермиссия или следующая депрессивная фаза? И о каком запаздывании интермиссии вы говорите, если сомневаетесь в самом факте существования такого запаздывания, да и не ясно, почему именно запаздывания, а не опережения и, если именно запаздывания, то по отношению к чему?
И ни о каких эмоциональных состояниях при аффективных психозах речь не идет, т.к. эмоциональные состояния - это термин общей психологии, в общей психопатологии в данном случае используется понятие доминирующего аффекта. :-)